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Los primeros habitantes conocidos del territorio donde se asienta Mesones de Isuela fueron los lusones, una de las tribus indígenas que en el mundo prerromano integraban el conjunto de pueblos celtibéricos. Tras las dominaciones romana y visigoda el territorio aragonés es ocupado por el Islam, España cambia de nombre y recibe el de Al-Andalus, y Aragón se convierte en su segunda marca, siendo Saraqusta su capital.
Probablemente Mesones de Isuela, tiene su origen en esta época, al menos en su actual configuración perteneciendo al distrito de Calatayud. La ocupación islámica está comprobada por las intervenciones arqueológicas en su Castillo.
El Rey Alfonso I de Aragón ocupa el distrito de Calatayud en 1118 favoreciendo la permanencia de los asentamientos a la población autóctona. El Rey Alfonso I en 1.128 hace donación a D. Pedro Ortiz de dos yugadas de tierra para la construcción de sus casas. En un momento indeterminado, pasaría a manos privadas siendo posteriormente donado a Doña Sancha de Abiego a la Orden del Temple, en 1175. Estos significativos cambios debieron dejar su huella en la morfología de la localidad que parece volver a manos reales pero en 1.289, los moros de Mesones siguen siendo vasallos del Temple y pagan sus rentas a la encomienda de Calatayud.
La población total de Mesones en 1495 es de 70 fuegos, la expansión económica del siglo XVI y la alta natalidad de la comunidad mudéjar conduce a que en 1610 fecha de la expulsión de los moriscos, la población de estos asciende a 200 fuegos. Cuarenta años más tarde en 1650 la población ha quedado reducida a 80 fuegos. Hasta el s. XVIII no se vuelve a recuperar la población que se mantiene hasta nuestros días.